Z Wikipedii

Sildenafil
Sildenafil - wolna zasada
Ogólne informacje
Nomenklatura systematyczna (IUPAC):
1-[4-etoksy-3-(6,7-dihydro-1-metylo- -7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-5-ylo)fenylosulfonylo]-4-metylopiperazyna
Inne nazwy	Viagra, Tadalifil, Vardenafil, Maxigra i inne nazwy handlowe
Wzór sumaryczny	C22H30N6O4S
SMILES	CN1CCN(S(=O)(C2=CC=C(OCC)C(C3=NC4=C (N(C)N=C4CCC)C(N3)=O)=C2)=O)CC1
Masa molowa	474,6 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	139755-83-2
PubChem	5212
DrugBank	APRD00556
Klasyfikacja
ATC	G04BE03
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka
Działanie	hamowanie PDE5
Biodostępność	40%
Okres półtrwania	3-5 godziny
Wiązanie z białkami osocza i tkanek	96%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	CYP3A4 (metabolity wydalane z kałem - 80% i moczem - 13%)
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie

Sildenafil (wł. cytrynian sildenafilu, ang. i INN sildenafil citrate, ATC: G 04 BE 03, oryginalna nazwa handlowa: Viagra) - lek stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji oraz w pierwotnym nadciśnieniu płucnym (w tym wskazaniu pod nazwą Revatio). Został on opatentowany w 1996 roku przez firmę Pfizer i wprowadzony po raz pierwszy na rynek w 1998 roku.

Nazwa handlowa Viagra wywodzi się z sanskryckiego słowa wjaghra (dewanagari: व्याघ्र), oznaczającego tygrysa^[1].

Po znalezieniu metody na obejście patentu Pfizera na ten związek, zaczęło go produkować wiele firm na świecie. Niektóre z tych generyków to Kamagra (Ajanta Pharma) i polska Maxigra (Polpharma). Dostępne są też preparaty wardenafilu (Levitra, Bayer) i tadalafilu (Cialis, Lilly) o zbliżonym działaniu. Tabletki sildenafilu zawierają od 25 do 100 miligramów tego związku chemicznego.

Mechanizm działania sildenafilu polega na hamowaniu enzymu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) (powinowactwo do innych fosfodiesteraz jest znacznie mniejsze: PDE3 – ponad 4000 razy, PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 – ponad 700 razy, PDE1 – 80 razy, PDE 6 – 10 razy). Cząsteczka sildenafilu zawiera motyw strukturalny piperazyny oraz analogu nukleozydowej zasady heterocyklicznej, guaniny - 1H-pirazolo[4,3-d]pirymidynę. Centralny układ fenolowy jest strukturalnym odpowiednikiem rybozy, natomiast reszta sulfonowa odpowiada grupie fosforanowej nukleotydu.

[edytuj] Pożądane działanie leku

Viagra

ulotka z informacjami o prawidłowym stosowaniu leku

U osób ze wskazaniem lekarskim sildenafil umożliwia osiągnięcie trwałego wzwodu umożliwiającego satysfakcjonujące odbycie stosunku płciowego. Wzwód nie pojawia się automatycznie po zażyciu leku, lecz erekcja wymaga zwykłej stymulacji seksualnej, co jest wielką jego zaletą w porównaniu z preparatami prostaglandyn. Lek należy spożyć od godziny do 6 godzin przed planowanym czasem stosunku. U osób z trudnościami z erekcją lekarz ocenia stopień i charakter tych trudności i jeśli mają one rzeczywiście charakter psychiczno-neurologiczny, zaleca dawkę leku, która powoduje utrzymywanie się wzwodu przez normalny dla zdrowego mężczyzny czas - czyli od 30 minut do godziny. Lek nie pomaga osobom, u których trudności ze wzwodem mają inny charakter, np. wynikający z zaniku ciał jamistych prącia lub niskiego ciśnienia krwi.

Innym wskazaniem do stosowania sildenafilu są wybrane przypadki nadciśnienia płucnego. Wykazano, że sildenafil może zmniejszać objawy nadciśnienia płucnego i poprawiać tolerancję wysiłku. Stosuje się go wtedy u chorych w różnym wieku - włącznie z niemowlętami, u których nadciśnienie płucne może powstawać w przebiegu wrodzonych wad serca. Należy jednak pamiętać o możliwości powikłań tego leczenia ze ślepotą włącznie (vide przeciwwskazania). W badaniu SUPER, udowodniono znamienną poprawę wydolności wysiłkowej u pacjentów stosujących sildenafil w dawce 20, 40 lub 80 miligramów 3 razy na dobę i efekt ten był niezależny od zastosowanej dawki^[2]. W Europie lek został zarejestrowany do leczenia nadciśnienia płucnego jedynie w III klasie czynnościowej i przebiegającym jako postać idiopatyczna bądź w chorobach tkanki łącznej^{[potrzebne źródło]}. Sildenafil w dawkach zarejestrowanych do leczenia nadciśnienia płucnego nosi nazwę revatio.

W dwóch dużych badaniach klinicznych z randomizacją na grupie 781 kobiet z dysfunkcją seksualną z prawidłowym (577 pacjentek i obniżonym (204 pacjentki) poziomem estrogenów nie stwierdzono klinicznie istotnej poprawy po przyjmowaniu dawek sildenafilu (10-100 mg) w porównaniu z placebo^[3].

[edytuj] Przeciwwskazania

Lek jest przeciwwskazany w następujących chorobach i stanach:

• choroba niedokrwienna serca
• niskie ciśnienie tętnicze (poniżej 90/50 mmHg)
• równoległe stosowanie leków z grupy nitratów (nitrogliceryny, monoazotanu i diazotanu izosorbidu)
• uczulenie na sildenafil
• ciężkiej niewydolności wątroby i nerek
• po niedawno przebytym udarze mózgu lub zawale mięśnia sercowego
• w zmianach zwyrodnieniowych siatkówki, np. retinitis pigmentosa.

Należy zachować ostrożność w następujących przypadkach:

• u pacjentów z anatomicznymi wadami prącia (choroba Peyroniego, zwłóknienie ciał jamistych)
• u pacjentów leczonych ritonawirem
• u pacjentów przyjmujących α-adrenolityki
• u pacjentów ze skłonnością do priapizmu (anemia sierpowata, szpiczak mnogi, inne).

Leku nie należy stosować u osób przed 18. rokiem życia.

Jest to lek kategorii B, co oznacza, że nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet, w tym zwłaszcza matek karmiących i w ciąży.

[edytuj] Działania niepożądane

Działania niepożądane zdarzają się relatywnie rzadko, a te najczęściej występujące nie są poważne:

• bóle głowy
• bóle mięśniowe
• nudności
• wymioty
• uczucie zatkanego nosa
• wrażenie gorąca w okolicy twarzy
• przejściowe zaburzenia widzenia

Poważniejsze działania niepożądane zdarzają się bardzo rzadko.

Zaburzenia dyspeptyczne, bóle głowy i napadowe zaczerwienienie skóry twarzy połączone z uczuciem gorąca (flushing) wiążą się z inhibicją fosfodiesterazy typu 5. Ze względu na to, że sildenafil blokuje enzym siatkówki rodopsynazę (fosfodiesterazę typu 6) ubocznym skutkiem spożycia sildenafilu mogą być zmiany w recepcji barw (widzenie na niebiesko)^[4]. Z kolei ze względu na to, że fosfodiesteraza jest obecna we wszystkich mięśniach gładkich, w tym także serca, u osób z arytmią serca, nadciśnieniem i skłonnością do zawałów, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami mającymi wpływ na wydzielanie tlenku azotu przez współczulny układ nerwowy, może dochodzić do poważnych komplikacji łącznie z zawałem mięśnia sercowego i zgonem.

[edytuj] Przedawkowanie

Przedawkowanie sildenafilu wiąże się z nienaturalnie długim utrzymywaniem się wzwodu, które w skrajnych przypadkach może trwać do 6 godzin. Nadużywanie leku przez zdrowych mężczyzn prowadzi do powstania trudności w osiąganiu wzwodu bez sildenafilu, a także bolesnych obrzęków prącia, mogących doprowadzić do ciężkich stanów zapalnych i zniszczenia ciał jamistych. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące; hemodializa nie jest skuteczną metodą eliminacji leku z organizmu.

[edytuj] Mechanizm działania leku

Mechanizm działania sildenafilu

W momencie pobudzenia seksualnego mózg wysyła sygnał do komórek nerwowych u rdzenia prącia, sterujących działaniem mięśni gładkich, które normalnie ograniczają dopływ krwi przez tętnice do ciał jamistych prącia. Komórki nerwowe, po otrzymaniu sygnału z mózgu, zaczynają wytwarzać tlenek azotu. W mięśniu gładkim występuje stałe stężenie związku chemicznego - trójfosforanu guanozyny (GTP), oraz enzym - cyklaza guanozynowa. Enzym ten jest uaktywniany przez tlenek azotu produkowany przez komórki nerwowe. Po uaktywnieniu enzym ten przekształca GTP w cGMP (cykliczny monofosforan guanozyny). cGMP uruchamia ciąg przemian doprowadzających do rozluźnienia mięśni gładkich, a co za tym idzie zwiększenia napływu krwi do ciał jamistych członka i jego wzwodu. Dopóki stężenie cGMP utrzymuje się na odpowiednio wysokim poziomie, mięsień gładki jest rozluźniony, a członek wzwiedziony.

cGMP jest jednak w normalnych warunkach stale przekształcane przez inny enzym - fosfodiesterazę - w nieaktywny GMP (zwykły monfosforan guanozyny). Stąd utrzymywanie się wzwodu prącia jest warunkowane stałym wytwarzaniem cGMP, a co za tym idzie stałym dostarczeniem tlenku azotu przez komórki nerwowe, które muszą być stymulowane przez mózg. U wielu mężczyzn jednak na skutek nerwic, napięcia psychicznego, nierównowagi hormonalnej, czy zaburzeń nerwowego układu współczulnego, wytwarzanie tlenku azotu przez komórki nerwowe jest zbyt słabe lub krótkotrwałe, co prowadzi do słabych i zbyt krótkotrwałych wzwodów.

Sildenafil działa przez hamowanie enzymu fosfodiesterazy. Sildenafil ma podobny kształt geometryczny do cGMP i dobrze mieści się w centrum aktywnym fosfodiesterazy, jednak wiąże się z fosfodiesterazą na dłużej, blokując możliwość katalizowania reakcji przejścia cGMP w zwykłe GMP. W rezultacie nawet mała "produkcja" NO przez komórki nerwowe wystarcza do osiągnięcia odpowiedniego stężenia cGMP i może się ono utrzymywać nawet bez dalszej produkcji tlenku azotu przez te komórki. Jednak, dzięki temu, że sildenafil działa na "końcowym" etapie całego procesu, nie powoduje ona automatycznie wzwodu, lecz nadal potrzebna jest do tego "normalna" stymulacja erotyczna.

[edytuj] Zastosowanie pozamedyczne

• W nielegalnym obrocie pojawiła się mieszanka Viagry i extasy pod nazwą sextasy^[5]
• Wg doniesień prasowych Viagra została użyta przez niektóre gospodynie domowe w Australii jako dodatek do wody w wazonach, jako środek przedłużający dwukrotnie żywot kwiatów ciętych^[6].

[edytuj] Synteza chemiczna

Etapy przygotowawcze do syntezy Viagry (cytrynianiu sildenafilu) są następujące:

1. Metylowanie estru etylowego kwasu 3-propylopirazolo-5-karboksylowego gorącym siarczanem dimetylu.
2. Hydroliza do wolnego kwasu za pomocą wodnego roztworu NaOH.
3. Nitrowanie za pomocą mieszaniny oleum i dymiącego kwasu azotowego.
4. Utworzenie karboksyamidu za pomocą ogrzewania do wrzenia z chlorkiem tionylu/NH4OH.
5. Redukcja grupy nitrowej do aminowej.
6. Acylowanie chlorkiem 2-etoksybenzylowym.
7. Cyklizacja.
8. Sulfonowanie do pochodnej chlorosulfonylowej.
9. Kondensacja z 1-metylopiperazyną^[7].

[edytuj] Zobacz też

Zobacz galerię na Wikimedia Commons:
Sildenafil

• apomorfina (Uprima)
• sextasy
• johimbina

[edytuj] Linki zewnętrzne

• Informacja FDA na temat Viagry dla pacjentów (en)

[edytuj] Bibliografia

Przypisy

p • d • e

Zagadnienia związane z męskim układem rozrodczym

Narządy wewnętrzne	jądro, najądrza, prostata, pęcherzyki nasienne, gruczoły opuszkowo-cewkowe, cewka moczowa, nasieniowód, ciała jamiste
Narządy zewnętrzne	penis (żołądź, napletek, wędzidełko napletkowe), moszna
Biologia rozrodu	erekcja, zapłodnienie, zaplemnienie, niepłodność, impotencja, obrzezanie, rozmiary penisa
Nasienie	plemnik, spermatogeneza, akrosom, kapacytacja, sperma, ejakulacja, ejakulat, wytrysk przedwczesny, wytrysk opóźniony, wytrysk wsteczny, polucja, spermicydy
Odchylenia ejakulatu	objętościowe – aspermia, hipospermia, hiperspermia ilościowe – azoospermia, oligospermia, polizoospermia jakościowe – teratozoospermia, asthenozoospermia leukocytospermia normospermia

 

Przeczytaj też zastrzeżenia dotyczące pojęć medycznych na Wikipedii!
Wikiprojekt: Nauki medyczne • Portal: Nauki medyczne